Атеросклероз – болезнь печени

Оксана Михайловна Драпкина, исполнительный директор интернет-сессии, секретарь межведомственного совета по терапии РАМН:

- Мы идем дальше. Следующую лекцию сделаю я. Она называется «Атеросклероз – болезнь печени?» со знаком вопроса.

Дата ревизии 16.11.2013 18:30
Изменение иммунных маркеров и липидного спектра при хронической патологии печени С.С.Вялов ГОУ ВПО Российский университет дружбы народов, Москва Резюме. Для оценки изменения липидного спектра и иммунных маркеров воспаления при лечении заболеваний печени с использованием эссенциальных фосфолипидов и метионина у лиц молодого возраста проведено исследование 46 пациентов, страдающих неалкогольной жировой болезнью печени. На фоне терапии у всех пациентов отмечено снижение выраженности мезенхимально-воспалительного, цитолического и холестатического синдромов поражения печени по сравнению с начальным уровнем. Отмечены также выраженное гиполипидемическое действие и снижение признаков воспаления. На фоне лечения отмечено уменьшение выраженности признаков стеатоза печени. Исследование продемонстрировало высокую эффективность лечения метионином и эссенциальными фосфолипидами заболеваний печени у лиц молодого возраста. Ключевые слова: НАЖБП, фиброз печени, метионин, эссенциальные фосфолипиды, комбинированная терапия, гепатопротекторы, липидный спектр, иммунные маркеры, воспаление. Введение Распространенность неалкогольной жировой болезни печени (НАЖБП) в различных странах Европы очень высока и составляет, по данным разных авторов, 10–24% в общей популяции населения, 57–74% среди тучных людей и приблизительно 11% – у пациентов, которым проводят биопсию печени в связи с повышенным уровнем трансаминаз сыворотки крови при подозрении на наличие фиброза или цирроза печени[1–5]. В действительности распространенность НАЖБП может быть еще выше среди больных без клинической симптоматики (табл. 1). Современные представления о патогенезе НАЖБП позволяют выделить два этапа ее развития (теория «двух ударов» – «two-hits model») (Day, 1995). Резистентность к инсулину приводит к чрезмерному поглощению гепатоцитами высвобождающихся свободных жирных кислот и блокированию β-окисления. На начальном этапе происходит накопление липидов (триглицеридов) в гепатоцитах, т.е. формирование собственно стеатоза печени [1, 6–10]. Второй этап – развитие воспаления и формирование собственно стеатогепатита. Считается, что второй этап заболевания является наиболее важным, поскольку факт воспаления, его интенсивность и степень фиброза ткани печени в большей степени определяют характер течения болезни и ее прогноз. Компенсаторное увеличение инсулина уменьшает синтез аполипопротеина В-100 – «первый удар». В ответ на это увеличивается чувствительность печени к агрессивным факторам «второго удара», который вызван активными формами кислорода и провоспалительными цитокинами (фактор некроза опухоли α – ФНО-α, трансформирующий фактор роста β – ТФР-β, интерлейкины – ИЛ-6 и ИЛ-8) [1, 6, 8, 9, 11]. Также в настоящее время важную роль в развитии стеатогепатита отводят нарушениям состава микрофлоры кишечника, рассматриваемым в качестве индуктора воспалительной реакции, стимулированной ФНО-α. Микрофлора кишечника является фактором, в некоторой мере определяющим чувствительность организма к инсулину, что связано со снижением в крови концентраций липополисахарида и продуцируемого кишечником провоспалительного цитокина ФНО-α [12–14]. Присутствие отдельных бактерий в кишечнике может обусловливать слабовыраженное хроническое системное воспаление, которое в свою очередь приводит к формированию инсулинорези-стентности. Развитие НАЖБП можно рассматривать как общебиологическую реакцию на хроническое системное воспаление, индуцированное и поддерживаемое дисбиотическими нарушениями [10, 12, 14]. На этом этапе происходит трансформация стеатоза в стеатогепатит с последующим развитием соединительной ткани и фиброза печени. Свободные радикалы возникают в электронно-транспортной цепи митохондрий, в цитоплазме за счет взаимодействий с участием цитохромов – CYP2E1 и CYP4A (гидроксилирование длинноцепочечных жирных кислот). Регулирование максимального уровня CYP2E1 зависит от употребления алкоголя, голодания, наличия сахарного диабета, ожирения и инсулинорезистентности. Поэтому система цитохрома Р-450 играет ключевую роль в развитии стеатогепатита [1, 6, 10, 13, 16, 17]. Согласно теории оксидативного стресса как важнейшего универсального патогенетического механизма развития НАЖБП, рассматриваются эффекты перекисного окисления липидов, что объясняет основную часть наблюдаемых при неалкогольном стеатогепатите (НАСГ) гистологических изменений. Процессы перекисного окисления липидов приводят к повреждению мембран гепатоцитов, к формированию гигантских митохондрий и некрозу клеток. Это активирует звездчатые клетки, которые служат основными продуцентами коллагена, а также вызывать перекрестное связывание цитокератинов с формированием телец Мэллори [1, 6, 15, 16]. Таким образом, в развитии НАЖБП выделяется несколько этапов: гепатоз или стеатоз, стеатогепатит, фиброз печени и цирроз печени. Стеатоз печени характеризуется накоплением жира в гепатоцитах и звездчатых клетках, которое в дальнейшем приводит к повреждениям гепатоцитов. Формирование стеатогепатита сопровождается воспалительно-некротическими изменениями в печени, в основе которых лежат универсальные механизмы, не зависящие от этиологии стеатоза. При НАСГ происходит усиление ПОЛ и образование свободных радикалов. Образование свободных радикалов приводит к повреждению гепатоцитов, нарушению целостности мембран, накоплению токсинов, стимулирующих синтез коллагена. В результате несоответствия синтеза и секреции триглицеридов, стимулирующих воспалительные реакции, усиления синтеза коллагена развивается фиброз. Дальнейшее развитие изменений и отсутствие медикаментозной коррекции приводит к прогрессированию заболевания по пути печеночного континуума (рис. 1). Усиление фибротических изменений печени переходит в цирроз печени и при самом неблагоприятном прогнозе – развитию осложнений или гепатоцеллюлярной карциномы [3, 5–7, 10]. Возвращаясь к первому патогенетическому фактору развития НАЖБП, следует помнить о пациентах с избыточной массой тела, ожирением, атеросклерозом. В современном обществе проблема ожирения приобрела высокое медико-социальное значение. У тучных пациентов практикующие врачи диагностируют сразу несколько серьезных заболеваний, среди которых сочетание НАЖБП и атерогенной дислипидемии встречается довольно часто [5, 7, 17]. Первичный НАСГ, как правило, ассоциирован с эндогенными нарушениями липидного и углеводного обмена. Наиболее высок риск развития стеатоза печени у лиц с ожирением, инсулинонезависимым сахарным диабетом, гипертриглицеридемией. При рассмотрении механизмов формирования синдрома инсулинорезистентности (рис. 2) большое значение придается печени как главному органу глюконеогенеза. При этом печень является не только местом начала метаболических нарушений, но и мишенью этих нарушений. Так, одним из основных морфологических проявлений является избыточное отложение жира в гепатоцитах. В последующем происходят изменение функциональной активности клеток печени и перестройка регуляции гомеостаза, способствующая развитию патоморфологических изменений вначале по типу дистрофии и крупнокапельного ожирения, а в дальнейшем – воспаления и фиброза [7, 11]. Основная цель лечения заболеваний печени состоит в том, чтобы предотвратить развитие цирроза печени и его осложнений. Стандартом терапии на сегодня являются эссенциальные фосфолипиды (ЭФЛ) – незаменимые средства для развития и функционирования клеток печени. Основная фракция ЭФЛ обычно представлена фосфатидилхолином, который является основным компонентом биологических мембран. Попадая в организм, фосфатидилхолин восстанавливает целостность мембран пораженных клеток печени и активирует расположенные в мембране фосфолипидзависимые ферменты, нормализуя тем самым проницаемость и усиливая дезинтоксикационный и экскреторный потенциал клеток печени [1, 11, 15, 18, 19]. При лечении данной патологии лекарственные средства должны не только улучшать функциональное состояние печени и предотвращать развитие фиброза печени у больных с НАЖБП, но и параллельно устранять высокий атерогенный потенциал липидного спектра для профилактики развития сердечно-сосудистых катастроф. В настоящее время разрабатывается множество новых препаратов для лечения НАЖБП. Однако для их широкого внедрения в практику требуется длительное время. При этом роль некоторых препаратов, уже имеющихся в арсенале практикующего врача, принижается, а также недооцененной остается возможность проведения комбинированной терапии (рис. 3). Так, весьма важен данный аспект при лечении заболеваний печени, в тех ситуациях, когда возможна комбинация нескольких действующих веществ с разными механизмами действия, что оказывает более быстрый и выраженный эффект по сравнению с монотерапией. Одним из таких примеров может служить комбинация ЭФЛ с метионином. Метионин – незаменимая аминокислота, которая является источником метильных групп. Особая роль этой аминокислоты в обмене веществ связана с тем, что метильная группа подвижна и может передаваться на другие соединения. Таким образом, метионин участвует в весьма важных для жизнедеятельности организма процессах переметилирования, дезаминирования, декарбоксилирования. С процессом переметилирования связан биологический синтез холина, являющегося важнейшим липотропным фактором организма. Увеличение содержания холина способствует увеличению синтеза эндогенных фосфолипидов и, соответственно, уменьшению отложения в печени нейтрального жира. Развитие нарушений в жировом обмене печени при белковой недостаточности организма также имеет в своей основе недостаточное поступление содержащегося в белках метионина. Введение метионина вызывает снижение содержания в крови холестерина и повышение уровня фосфолипидов. При лечении заболеваний печени большее значение приобретают такие функции метионина, как участие в следующих важных метаболических реакциях: трансметилирования, биосинтезе фосфолипидов [1, 15, 18, 19]. Это является важным фактором, влияющим на связанные с мембраной ферментативные процессы, в регуляции выработки желчи, предотвращении внутрипеченочного холестаза (Chawla и соавт., 1990). Важным аспектом действия метионина является участие в обмене глутатиона, защищающего гепатоциты от токсического повреждения свободными радикалами. Участвуя в реакциях сульфатирования, метионин играет важную роль в детоксикации метаболитов, токсичных желчных кислот. При одновременном приеме метионин и ЭФЛ усиливают действие друг друга, являясь источником эндогенных и экзогенных фосфолипидов соответственно, улучшают функциональное состояние клеток печени и оказывают гепатопротекторный, гиполипидемический и противовоспалительный эффекты. В связи с этим представляется важным изучение влияния комбинированной терапии метионином и ЭФЛ на течение заболеваний, приводящих к фиброзу и циррозу печени. Целью исследования явилась комплексная оценка лечения НАЖБП с использованием ЭФЛ и метионина, оценка гепатопротективных свойств монотерапии по сравнению с комбинированной терапией, оценка изменений лабораторных данных, в том числе маркеров цитолиза, липидного спектра, иммунных индексов и признаков фиброза. Материалы и методы В исследование были включены 46 пациентов, страдающих НАЖБП. Длительность наблюдения и лечения составила 3 мес (рис. 4). В ходе исследования оценивалась динамика клинических проявлений и показатели биохимического исследования крови. Контролировались ультразвуковые показатели состояния печени. Группа контроля включала 21 пациента с НАЖБП, средний возраст пациентов составил 32,3 года. Все пациенты контрольной группы проходили стандартное обследование, которое включало общий анализ крови, мочи, биохимический анализ крови с определением маркеров цитолиза, липидного спектра, показателей свертывающей системы крови, иммунной системы, а также маркеры воспаления. Всем пациентам проводилось ультразвуковое исследование (УЗИ) гепатобилиарной зоны для определения состояния печени и стадии НАЖБП, также проводилась непрямая эластометрия. В группе контроля проводилось лечение ЭФЛ в стандартной дозировке 1800 мг/сут. Группа лечения включала 25 пациентов с НАЖБП. Группы пациентов были сопоставимы по полу, возрасту и исходному состоянию печени. Пациентам в этой группе также проводилось стандартное обследование на момент включения в исследование и на момент его окончания. Для оценки динамики и темпов изменения трансаминаз их определение проводилось несколько раз в ходе исследования. В качестве терапии пациенты получали ЭФЛ и метионин в стандартной дозировке 600 мг/сут. Результаты Уровень печеночных трансаминаз является одним из основных показателей, позволяющих оценить течение и прогноз заболевания. Уровни аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) в группе лечения снизились с 76,8 до 32,4 Ед/л и с 73,7 до 16,4 Ед/л соответственно. Уровень АЛТ снизился на 58,0%. Уровень АСТ снизился на 78,0%. При этом начальные уровни ферментов не различались между группами. У всех пациентов на фоне приема фосфолипидов и метионина соотношение АСТ/АЛТ нормализовалось. При анализе темпов снижения показателей АСТ и АЛТ отмечается большая положительная динамика в группе лечения по сравнению с группой контроля (рис. 5). К концу периода наблюдения отмечается нормализация показателей печеночных трансаминаз в группе лечения. Анализ динамики одного из ключевых показателей оценки состояния печени – γ-глутамилтранспептидаза (ГГТП) – обнаруживает следующую тенденцию. На момент начала исследования уровень показателя составлял 64,4 Ед/л в группе лечения и 63,9 Ед/л – в группе контроля. Причем, в контрольной группе происходила более быстрая нормализация показателя по сравнению с группой лечения, однако после 1 мес приема темпы снижения ГГТП замедляются и к моменту окончания исследования достигают нормальных значений, составляя 47,1 Ед/л. Группа пациентов, получающих комбинированное лечение, отмечает более медленную динамику, но тем не менее достигает целевых уровней. К моменту окончания исследования значение уровня ГГТП составило 29,1 Ед/л (p<0,05). Уровень ГГТП снизился на 54,8% по сравнению с начальным уровнем. При оценке уровней щелочной фосфатазы (ЩФ) картина в целом не отличается от трансаминаз. Так же происходит снижение при более выраженной динамике в группе лечения. Анализ динамики показателей липидного спектра показал более интенсивную динамику в группе пациентов, получающих комбинированное лечение, по сравнению с контролем. Более интенсивное снижение реализуется в большей степени за счет атероген-ных липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) и триглицеридов (ТГ) в группе лечения. В группе контроля снижение уровней липидов сыворотки происходило в большей степени за счет ТГ (рис. 6). Исходно повышенный в 2 группах уровень общего холестерина, составивший в группе контроля 8,1 ммоль/л и в группе лечения 8,0 ммоль/л, снизился к моменту окончания исследования по-разному в 2 группах. Различия между группами статистически достоверны: в группе контроля уровень общего холестерина – 7,2 ммоль/л, снижение составило 11%, а в группе лечения – 5,6 ммоль/л, т.е. снижение составило 28,7% по сравнению с исходным. Причем снижение происходило в основном за счет ЛПНП, уровень которых снизился на 25,4%,что свидетельствует о взаимном потенцировании действия при совместном назначении фосфолипидов и метионина. Снижение содержания билирубина отмечалось в обеих группах (рис. 7). На момент включения в исследование средний уровень общего билирубина составил 21,7 ммоль/л, уровень прямого билирубина – 7,4 ммоль/л. После проведенного курса терапии положительная динамика отмечается в обеих группах. В группе лечения уровень билирубина снизился на 33,3%, в контрольной группе отмечалось менее интенсивное снижение – на 16,4%. При этом различия между группами были статистически достоверны (p<0,05). Подобные тенденции обнаруживаются при исследовании прямого билирубина. Уровень содержания глюкозы не выявил значимых изменений. Общий белок сыворотки, сниженный изначально, к окончанию наблюдения восстановился до референтных значений в обеих группах. В исследуемой группе было отмечено повышение активных Т-лимфоцитов и индекса Т-хелперы/Т-супрессоры (рис. 8). Показатели CD3+CD4+CD8-, CD3+CD8+CD4-, CD4+CD8+CD3- single, doublepositive также имеют благоприятное значение при прогностической оценке дальнейшего течения заболевания в группе лечения. Все приведенные индексы свидетельствуют о положительном влиянии на иммунный статус, в особенности на клеточное звено иммунитета. Отмечается более быстрое снижение CD3+CD4+CD8- в контрольной группе в течение 1-го месяца наблюдения, однако в последующем снижения значения показателя не отмечается. К моменту окончания наблюдения более выраженным оказывается снижение CD3+CD4+CD8- в группе лечения. Подобная динамика отмечается при анализе CD3+CD8+CD4- с более выраженным снижением индекса в группе лечения. CD4+CD8+CD3- single отмечает повышение в обеих группах на фоне проводимой терапии. При этом комбинированная терапия приводит к более выраженной динамике индекса и большему его росту. Изменения индекса CD4+CD8+CD3- doublepositive отмечают определенную динамику, однако диапазон изменений не имеет большого клинического значения. Уровни иммуноглобулинов (Ig) в ходе проведения исследования нормализовались. Более быстрая динамика нормализации показателей отмечалась в группе лечения. К моменту окончания исследования уровни IgM и G в группе пациентов, получающих комбинированную терапию, соответствовали референтным значениям. Причем, более быстрые темпы нормализации показателей IgG были характерны для контрольной группы пациентов, а IgМ – для группы лечения (рис. 9). Данное различие вероятно связано с механизмом действия препаратов и обусловлено влиянием на клеточное и гуморальное звенья иммунной системы, что подтверждается изменениями иммунных индексов. При проведении исследования у пациентов обеих групп не обнаруживались антинуклеарные антитела (ANA), антитела к митохондриям (AMA), антитела к фосфолипидам (Anti-PhLA), антитела к микросомам почек 1-го типа (Anti-LKM1). Уровень фибротических изменений печени оценивался нами с использованием нескольких методик. Проводилась оценка состояния печени с помощью УЗИ, при этом определялись также размеры печени, эхогенность, наличие жидкости в брюшной полости. Учитывая сложную воспроизводимость и неоднозначность интерпретации полученных с помощью УЗИ данных, а также сложностей фиксации результатов для оценки динамики изменений, необходимо было использование ряда других методик [2, 3, 20, 21]. «Золотым стандартом» диагностики фиброза печени является проведение биопсии с гистологическим исследованием. Гистологическая оценка проводится по шкалам Desmet (1984 г.) в модификации Серова; шкале JSHAK или METAVIR. В связи с инвазивностью, с большой погрешностью гистологического исследования, связанной с «ошибками попадания» иглы при пункционной биопсии печени, различием в интерпретации результатов для ранней диагностики патологических процессов в настоящее время уделяют большое внимание неинвазивным методам диагностики фиброза. К ним относят биопрогностические лабораторные тесты; эластометрию печени; УЗИ, компьютерную и магнитно-резонансную томографию печени, ультразвуковую допплерографию сосудов печени и селезенки с расчетом индексов фиброза и портальной гипертензии[2, 3, 5, 12, 14, 21]. С учетом сложностей использования инвазивных методов и наличия множества новых современных методов для определения степени фиброза использовался «Стеатоскрин» (рис. 10), а также непрямая ультразвуковая эластометрия. Оба метода на данный момент хорошо изучены, для них исследована корреляция со степенями фиброза печени и подтверждена результатами множества исследований [2–4, 19, 20]. Для оценки выраженности фиброза печени используют также системы ФиброТест и АктиТест, рассматривая их в качестве альтернативы биопсии. ФиброТест включает 5 биохимических показателей: α2-макроглобулин (активирует клетки Ито), гаптоглобин (отражает стимуляцию клеток печени ИЛ), аполипопротеин А1, ГГТП, общий билирубин. АктиТест оценивает вирусную некровоспалительную активность и в дополнение к перечисленным компонентам включает аланиновую аминотрансферазу – АЛТ. ФиброМакс является сочетанием пяти неинвазивных тестов: ФиброТест и АктиТест, СтеатоТест (диагностирует стеатоз печени), НешТест (диагностирует НАСГ), АшТест (диагностирует тяжелый алкогольный стеатогепатит). В ФиброМаксе определяется α2-макроглобулин, гаптоглобин, аполипопротеин А1, ГГТП, общий билирубин, АЛТ, АСТ, глюкоза, ТГ, холестерин. По полученным данным, с учетом возраста и пола пациента рассчитывается стадия фиброза и уровень активности гепатита. Лимитируют использование тестов признаки холестаза, отрицательно влияющие на диагностическую значимость тестов. Исходная степень стеатоза печени была сопоставима в 2 группах и составляла около 0,46 по данным теста «Стеатоскрин» (p<0,05). По окончании наблюдения по данным обследования признаки развития стеатоза печени были менее выражены у пациентов, получающих комбинированную терапию (рис. 11). Это подтверждает большее снижение степени стеатоза печени в группе лечения (0,22) по сравнению с группой контроля (0,34). Выводы Результаты исследования показали клинически значимое влияние комбинированной терапии метионином и ЭФЛ у пациентов молодого возраста с хроническим поражением печени на показатели липидного спектра и иммунные индексы. Включение в схему терапии заболеваний печени метионина в комбинации с ЭФЛ приводит к более быстрой нормализации клинических показателей, отмечается нормализация липидного спектра крови, ускорение восстановления структуры печени и положительное влияние на признаки воспаления. Включение метионина в комплексе с ЭФЛ в терапию НАЖБП совместно оказывает положительное действие на иммунные индексы, что свидетельствует об уменьшении воспалительных процессов с вовлечением иммунных механизмов. Это особенно важно у пациентов с метаболическим синдромом. Представляется целесообразным комбинирование ЭФЛ с метионином при лечении заболеваний печени. На правах рекламы Литература 1. Буеверов А.О., Богомолов П.О. Неалкогольная жировая болезнь печени: обоснование патогенетической терапии. Клин. перспективы гастроэнтерол. 2009; 1: 3–9. 2. Вялов С.С., Кузнецов В.И., Ходорович А.М. Новые возможности выявления скрытых заболеваний у студентов с помощью скрининговой диагностики в рамках программы «Здоровье»: внедрение и эффективность. Вестник РУДН, Серия Медицина. М.: РУДН, 2009; 4 (33): 92–8. 3. Павлов Ч.С., Глушенков Д.В., Коновалова О.Н. и др. Сфера клинического применения неинвазивных методов оценки фиброза печени: результаты собственных исследований в многопрофильном стационаре. Клин. мед. 2009; 9: 40–5. 4. Павлов Ч.С., Золотаревский В.Б., Ивашкин В.Т. и др. Структура хронических заболеваний печени по данным биопсии и морфологического исследования ее ткани. Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2007; 17 (1): 90. 5. Clark JM. The epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease in adults. J Clin.Gastroenterol 2006; 40 (Suppl. 1): S5–10. 6. Гриневич В.Б., Сас Е.И., Ефимов О.И. Неалкогольный стеатогепатит как патофизиологическая адаптивная реакция на атерогенные изменения липидного спектра сыворотки крови. Медицинский альманах. 2009; 4: 54–9. 7. Карнейро де Мур М. Неалкогольный стеатогепатит. Клин. перспективы в гастроэнтерол., гепатол. 2001; 2: 12–5. 8. Сторожаков Г.И., Ивкова А.Н. Патогенетические аспекты фиброгенеза при хронических заболеваниях печени. Клин. перспективы гастроэнтерологии, гепатологии 2009; 2: 3–10. 9. Donnelly KL, Smith CI, Schwarzenberg SJ et al. Sources of fatty acids stored in liver and secreted via lipoproteins in patients with NAFLD. J ClinInvest 2005; 115 (5): 1343–51. 10. Parsons CJ, Takashima M, Rippe RA. Molecular mechanisms of hepatic fibrogenesis. J Gastroenterol Hepatol 2007; 22 (1): 79–84. 11. Вялов С.С., Вялов И.С., Aleksanyan A.A. Коррекция иммунного статуса у пациентов с хронической ассоциированной вирусной инфекцией в послеоперационном периоде. Проблемы амбулаторной хирургии. Под ред. П.Н.Олейникова. Х научно-практ. конф. М: ИКАР, 2009; с. 342–7. 12. Гриневич В.Б., Сас Е.И., Ефимов О.И. и др. Коррекция дисбиоза кишечника – фактор преодоления инсулинорезистентности. Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., колопроктол. 2009; 19 (1, Прил. 33): 90–1. 13. Possemiers S et al. Changes in gut microbiota control inflammation in obese mice through a mechanism involving GLP–2–driven improvement of gut permeability. Gut 2009; 58: 1091–103. 14. Vyalov SS. Bacterial overgrowth syndrome effect on the course of nonalcoholic steatohepatitis. GASL Annual Scientific Meeting, A24; Li-ver and inflammation, Regensburg, Germany, 2011. 15. Драпкина О.М., Корнеева О.Н., Ивашкин В.Т. Терапия неалкогольного стеатогепатита при метаболическом синдроме: фокус на эссенциальные фосфолипиды. Лечащий Врач. 2010; 2: 43–5. 16. Permana PA, Menge C, Reaven PD. Macrophage–secreted factors induce adipocyte inflammation and insulin resistance. Biochem-Biophys Res Commun 2006; 341 (2): 507–14. 17. Ивашкин В.Т., Драпкина О.М. Синдром инсулинорезистентности. Рус. мед. журн. 2009; 3 (3): 45–9. 18. Ratzui V, Zelber-Sagi S. Pharmacologic therapy of non-alcoholic steatohepatitis. Clin Liver Dis 2009; 13 (4): 667–88. 19. Vyalov SS. Polyprenols effect on inflammation and liver fibrosis. GASL Annual Scientific Meeting, A25; Liver and inflammation, Regensburg, Germany, 2011.20. 20. Вялов С.С. Алгоритмы диагностики. Практическое руководство. Изд. 3-е, дополненное. М.: МЕДпресс-информ, 2010. 21. Вялов С.С., Вялов И.С. и др. Общая врачебная практика: диагностическое значение лабораторных исследований. Учебное пособие. Под ред. С.С.Вялова, С.А.Чорбинской. Изд. 4-е, дополненное. М.: МЕДпресс-информ, 2010. Сведения об авторах Вялов Сергей Сергеевич – канд. мед. наук, кафедра общей врачебной практики ГОУ ВПО Российский университет дружбы народов. E-mail: svialov@mail.ru S.S.Vyalov Department of general practiceRussian Peoples’ FriendshipUniversity Summary. It wasstudied 46 patients with nonalcoholic fatty liver diseaseto evaluate the changes of lipids profile and immune indices during the treatment of liver diseases using essential phospholipid and methionine in young adults. The therapy in all patients decreased cytolysis, inflammatory and cholestasis syndromes of liver disease com-pared with the baseline. It was also noted hypolipidemiceffect, mainly by reducing LDL cholesterol.The treatment decreased liver steatosis sign.The study demonstrated high efficacy treatment of liver disease using methionine and essential phospholipids in young patients. Key words: NAFLD, NASH, liverfibrosis, methionine, essential phospholipids, complex therapy, hepatoprotector, lipids, immune index, inflammation.

Почему есть основания для того, чтобы это говорить. Печень – это источник очень многих липидов. Многие процессы, которые повинны в атерогенезе, происходят в печени.

Все начинается с транспорта экзогенных липидов. Триглицериды, холестерин. Напомню, что холестерин – это нерастворимое вещество. Всасывается в кишке и превращается в растворимое вещество в составе хиломикронов и свободных жирных кислот, а также с помощью активности липопротеид-липазы, хиломикроны превращаются в редуцированные или эонантные хиломикроны. Они очень богаты холестерином. Они устремляются в атерому, воспроизводя свой атерогенный эффект.

В то же самое время есть эндогенный путь метаболизмов липидов, который тоже немыслим без функции печени, без нормальной работы печени. Здесь необходима нормальная активность печеночной липазы. Большие липопротеиды очень низкой плотности постепенно превращаются в липопротеиды низкой плотности (ЛНП). Они несколько теряют плотность.

Соответственно, уменьшаются в размерах. Большие липопротеиды очень низкой плотности под воздействием липопротеид-липазы превращаются в мелкие липопротеиды очень низкой плотности. Затем через этап липопротеидов промежуточной плотности они превращаются в ЛНП. Атерогенной фракции служат именно окисленные, мелкие, модифицированные ЛНП, которые стимулируют синтез макрофагов. Инициируется процесс атеросклероза, что и запускает формирование атеросклеротической бляшки.

Предлагаю немного вспомнить биохимию. Холестерин – это вещество, которое нам необходимо. Оно нам очень нужно. Холестерин служит синтезом холестероидных гормонов и желчных кислот. Он содержится в клеточных мембранах живых организмов. Именно у человека большая часть холестерина вырабатывается в печени (практически 50%).

Таким образом, для того чтобы его снижать, нужны определенные основания. Все эти основания, целевые значения прописаны в рекомендациях и Европейского Общества Кардиологов, и Российского Общества Кардиологов. Этим занимается Национальное Общество Атеросклероза, которое недавно в последнем номере опубликовало рекомендации 2011-го года.

Так или иначе, синтез холестерина в печени претерпевает ряд интересных стадий. Здесь очень важен ключевой фермент ГМК КоА редуказа. Именно она служит мишенью действия статинов. Важно влияние процесса метаболизма. Важен синтез изопреноидов. Он приводит к тому, что происходит активация сигнальных молекул, малых молекул, которые опосредуют эффекты. Когда статины действуют на ГНК КоА редуктазу и посредством их влияния на изопреноиды, осуществляются плейотропные действия, которые до сих пор окутывают статины ореолом загадочности.

04:23

Если холестерина много. Неважно, холестерина много извне или его больше синтезируется в печени. Сегодня уже задавали вопрос профессору Марееву: что будет, если есть много холестерина каждый день или сразу съесть его много в течение одного дня. Он ответил, что итог будет одним и тем же. В атерогенезе наеденный холестерин не играет большого значения. Хотя приверженность к здоровому образу жизни, здоровому питанию – это довольно важный момент в мотивации наших пациентов.

Если холестерина много, то происходит выраженный синтез (вернее, висцеральный адипоцит – особенная ткань. Она обладает очень высокой чувствительностью к липолитическому действию катехоламина и низкой чувствительностью к антилиполитическому действию инсулина. Это хороший плацдарм для инсулинорезистентности. Если липолиз выражен, то большое количество свободных жирных кислот попадает ни куда-нибудь, а именно в печень через воротную вену.

Здесь уже происходят процессы. Триглицериды откладываются. Липопротеиды очень низкой плотности синтезируются. Все это приводит к стеатозу органов.

Говоря сегодня об атеросклерозе как о возможной болезни печени, я хочу сказать, что это безобидное заболевание неалкогольная жировая болезнь печени, на мой взгляд, уже на стала только прерогативой лечения гастроэнтерологов. Это прерогатива лечения и терапевтов. У нее есть очень серьезные корреляционные связи с развитием различных сердечно-сосудистых катастроф. Это в большей степени касается стеатогепатита.

06:23

Естественное течение неалкогольной жировой болезни печени подразумевает, что через стадию неалкогольного стеатогепатита, фиброза, о котором мы сегодня много говорили (здесь так и хочется рассказать о возможных механизмах развития неалкогольного стеатогепатита и замены фиброза, цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК)). Но большинство таких пациентов умирают от инсульта и от инфаркта.

Это доказано в очень большом количестве исследований. Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) – это главная причина смерти пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени. Почему? Жир в печени связан как с так называемыми традиционными факторами риска развития сердечно-сосудистых осложнений, так и с так называемыми суррогатными «замещающими» маркерами:

- изменение толщины комплекса итима-медиа;

- эндотелиальная дисфункция;

- увеличение толщины перикардиального жира;

- увеличение риска по разным шкалам.

В частности, по Флемингенской шкале риска или по шкале риска, носящей название Про-Кам.

Неалкогольная жировая болезнь печени, также как и атеросклероз – это хронический воспалительный процесс. Многие исследования сравнивали пациентов с наличием жира в печени и без него. Они показали, что сама по себе неалкогольная жировая болезнь печени приводит к тому, что у этих пациентов повышены маркеры воспалительного стресса, воспаление (как СРБ), фактор фон Виллебранда (то есть у них есть тромбофилический статус). Это все независимо от таких факторов, как возраст (группы были сопоставимы по возрасту), индекса массы тела, артериального давления.

Сейчас рассматривается очень много генов – кандидатов в развитии неалкогольной жировой болезни печени. Много работ посвящено функции микроРНК, которая способствует накоплению липидов и триглицеридов (ТГ) в культуре клеток и подавляет синтез ?-рецепторов.

Полиморфизм генов PNPLAЗ. Это как будто влечет за собой повышенный риск фиброза печени и более злокачественное течение заболевания. Полиморфизм гена MTP-493 G/T, который кодирует синтез белка адипонутрина.

09:05

Белок адипонутрин – ген Patatin-Like Phospholipasa Domain Containing 3находится в длинном плече 22-й хромосомы в положении 13.31. У человека в большей степени распределение таково, что он синтезируется в печени. Его энзиматическая активность проявляется в том, что изменяется активность, во-первых, глицерол фосфата ацилтрансферазы. Во-вторых, ацил глицерол фосфат ацилтрансфераза. Это два фермента, которые необходимы для нормальной работы в основном липопротеидов высокой плотности (ЛВП).

Там, где мало ЛВП, там обычно много ТГ. Опосредованно адипонутрин действует на синтез ТГ печени и на отложение жировой ткани.

Сейчас довольно хорошо изучен возможный вклад полиморфизма генов. В частности, например, замена в 148-м положении Изолейцина на Метионин тестируется во многих популяциях. Данные, которые приведены в 2011-м году на Европейском атеросклеротическом конгрессе, говорят о том, что частота минорных аллелей по адипонутрину больше всего распространена у латиноамериканцев, в меньшей степени у афроамериканцев.

Эти данные заставляют нас говорить о том, что прогностическое значение или худший прогноз у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени будет наблюдаться у латиноамериканцев. Адипонутрин и его концентрация, синтез увеличиваются в гепатоцитах при ожирении.

Это связано не только с изменением и вкладом генов, но и с большим количеством свободных жирных кислот, которые приводят к накоплению ТГ. Накопление ТГ влечет за собой появление липопротеидов очень низкой плотности. Существуют данные, которые говорят о том, что холестерол влияет на активность глюкокиназы и подавляет ее активность. Некоторые эффекты статинов (например, в последнее время возникновение новых случаев сахарного диабета) связывают именно с этим механизмом.

Есть определенные параллели в развитии фиброза печени и сердца. Они в рамках сегодняшнего выступления касаются ожирения и метаболического синдрома. Если посмотреть на клинические предикторы развития фиброза и цирроза печени при неалкогольном стеатогепатите, то они очень похожи на некоторые предикторы плохого сердечно-сосудистого риска.

Например, возраст, индекс массы тела, наличие сахарного диабета, артериальной гипертензии (АГ). Провоспалительный статус С-реактивный белок, повышенный уровень ТГ. Коэффициент де Ритиса мы тоже тестируем. Особенно раньше, когда пытались доказать, есть у пациента инфаркт миокарда или нет.

12:31

В то же время и в сердце, и в печени существует фиброз. Механизмы фиброза, которые мы видим в основном в сердце. Это реактивный фиброз: периваскулярный и интерстициальный. Периваскулярный фиброз больше характерен для пациентов с сахарным диабетом – кардиомиопатия в рамках сахарного диабета. Интерстициальный фиброз (когда есть много протеогликанов и элементов клеточного матрикса) больше характерен для пациентов с АГ.

Эпикардиальный жир имеет массу корреляций. Его толщина коррелирует с массой миокарда и с параметрами, которые характеризуют диастолическую функцию левого желудочка. Очень многие авторы пытаются рассматривать эпикардиальный жир как новый маркер ССЗ, оценивая в миллиметрах толщину этого жира.

На мой взгляд, довольно интересные данные. Если мы оцениваем эпикардиальный жир и видим, что его толщина больше 7-ми мм, то мы должны обязательно оценить толщину комплекса интима-медиа. Она, скорее всего, будет более 0,9. Это соответствует субклиническому атеросклерозу. Даже течение острого коронарного синдрома (ОКС) тоже зависит от толщины эпикардиального жира.

Таким образом, мы можем с определенной долей допущения сказать, что эпикардиальный жир и жир в печени (что составляет больше 5% при биопсии) может служить определенным связующим звеном оценки возможного риска и фиброза того и другого органа. Измеряется это очень легко. Необходимо вывести парастернальную позицию по длинной оси. В конце систолы провести перпендикуляр к аортальному клапану.

(Демонстрация слайда).

Красной пунктирной линией выделена толщина эпикардиального жира. На сечении аортального клапана мы определяем эти миллиметры.

15:02

С другой стороны, эпикардиальный жир и его большая выраженность у пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени может рассматриваться как жировой панцирь сердца. Здесь я подхожу к ухудшению релаксации сердца такого пациента и к нарушению диастолической функции.

Он опасен, потому что это та же самая висцеральная жировая ткань, активная. Нет фасции между эпикардиальным жиром и миокардом. Агент ангиотензин-2, свободные жирные кислоты непосредственно попадают в коронарные артерии. Жир сочетается и с эпикардиальным, и с эндокардиальным жиром.

Таким образом, мы можем сказать, что жирная печень – это путь к атеросклерозу. Я бы даже сказала больше. Жирная печень и атеросклеротический процесс, на мой взгляд, это два процесса, две разные нозологические формы. Но они развиваются по похожим механизмам. Мы здесь снова видим повышение инсулинорезистентности, наличие выраженного висцерального жира. Опосредованные механизмы, которые в итоге приводят к тому, что у такого пациента повышается уровень мелких плотных ЛНП (инвазивные), которые внедряются в субэндотелиальное пространство. Снижение ЛВП.

Если мы выяснили, что есть общие механизмы, то возникает вопрос: как лечить эти два состояния. Вскрытие этих механизмов говорит о том, что те вещества или препараты, которые доказали свою эффективность в плане снижения ССЗ, должны иметь точку приложения для лечения и печени.

Так и случилось в последнее время. Это касается применения такого класса препаратов, как статины. Наверное, нет другого класса, который столь убедительно показали влияние не только на сердечно-сосудистую смертность, но и на общую смертность. Очень часто врачи остерегаются применять статины у пациентов с диффузными заболевания печени, в виду возможного их гепатотоксического влияния.

В 2010-м году была опубликована работа, которая попыталась раскрыть возможные механизмы влияния статинов при повышении, например, уровня трансаминаз. Оказывается, влияя на ГМГ КоА редуктазу, в то же время статины действуют на посттранскрипционную супрессию матричной РНК селенопротеинов. Действие на активность матричной РНК приводит к тому, что снижается активность очень важного фермента глутатион пероксидазы. Соответственно, снижается концентрация селена.

Это приводит к тому, что чувствительность к любому повреждению печени (главное, чтобы это было свободное радикальное повреждение) значительно возрастает. При такой ситуации употребление алкоголя или чрезмерное поедание жирной пищи точно приведет к тому, что у такого пациента в большей степени будет риск повышения уровня трансаминаз.

18:39

Даже вскрыты молекулярные механизмы влияния статинов при неалкогольной жировой болезни печени. Статины влияют на метаболизм гена, который отвечает за прогрессирование фиброза и репаративные механизмы. Этот ген и его активность участвуют во влиянии на звездчатые клетки. Возможно участие в патогенезе цирроза печени.

Влияние статинов на все механизмы фиброза неоднозначны. Например, в атеросклеротической бляшке они усиливают фиброз и делают бляшку более прочной и менее уязвимой.

Вопрос о том, можно ли использовать статины у пациентов с патологией печени практически отпал после того, как еще в 2004-м году Калазани опубликовал очень интересную работу. Он включил в нее более 4-х тысяч человек, разделил их на 3 группы.

Первой группе он дал статины, у них уровень трансаминазы был выше трех норм (не побоялся дать). Второй группе с нормальным уровнем трансаминаз он тоже дал статины. Третьей группе не дал статины, потому что трансаминазы были повышены. Понаблюдал за пациентами в течение 6-ти месяцев.

Оказалось, что еще большее повышение уровня трансаминаз произошло в большей степени у третьей группы, которая не была защищена статинами. После этого исследования было сделано очень много других исследований, которые доказали, что статины, например, могут улучшать фиброз печени на экспериментальных моделях.

Была тестирована гипотеза определения гепатотоксичности статинов у пациентов с заболеваниями печени. Это было ретроспективное исследование. 320 пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени и хроническим (я хочу на это обязательно обратить внимание) гепатитом С. Прием статинов. Огромная доза. Такую дозу мы применяем довольно редко в клинической ситуации – 80 мг в день. Такая же сопоставимая группа. В течение 36 недель происходит наблюдение за этими пациентами.

Результаты были такими. Уровень аланиновой трансаминазы повысился до 7,5% на фоне лечения статинами. У тех, кто не принимал статины, этот процент был 12,5%. Статистически достоверная разница повышения трансаминаз у тех, кто не защищал свою печень. Это были больные, например, с хроническим вирусным гепатитом С.

21:29

Потом появилась «первая ласточка» "Dallas Heart Study". 2264 пациента. 140 из них получали статины. Вывод: назначение статинов возможно у пациентов со стеатозом. В этом же исследовании тестировалась и активность адипонутрина. Оказалось, что адипонутрин и уровень трансаминаз также связаны. В зависимости от того, находится перед нами гомозиготный или гетерозиготный пациент, уровень АЛТ увеличивается. У гомозиготных пациентов уровень АЛТ был самый высокий.

Пытались использовать и сейчас доверяют только таким исследованиям. Применение статинов при неалкогольной жировой болезни печени с помощью морфологического метода. Мне кажется, эта работа очень интересная. Здесь очень выраженный, большой период наблюдения – 16 лет. Используется морфологический метод исследования. Морфологически доказано замедление «трансформации» стеатогепатита в фиброз.

Клинические исследования. Небольшое количество пациентов. Здесь тоже есть интересные подводные камни. 45 пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени, диабетом. Одной группе дают «Симвастатин» ("Simvastatin"), а другой «Симвастатин» с «Эзетимибом» ("Ezetinibe").

«Эзетимиб» – это блокатор всасывания холестерина в кишке. В группе, которая получает только «Симвастатин», снижение трансаминаз более достоверно, чем в группе, которая получает комбинированную терапию.

«Аторвастатин» ("Atorvastatin"), конечно, здесь себя зарекомендовал больше всего, поскольку это наиболее применяемый статин. У него есть выраженные плейотропные свойства. Можно увидеть работу, когда по данным морфологического исследования отмечалось уменьшение степени жировой дистрофии гепатоцитов.

У нас тоже есть собственный опыт. Мы занимались пациентами с метаболическим синдромом с неалкогольной жировой болезнью печени. У всех пациентов с метаболическим синдромом отмечался стеатоз. У 42% пациентов отмечался стеатогепатит.

24:06

Вставал вопрос о том, как лечить пациентов, у которых есть стеатогепатит и уровень трансаминаз превышает три нормы. Здесь мы мониторировали клинические предикторы развития фиброза и цирроза печени у каждого пациента. Они представлены. Мы их уже обсуждали. Без статинов таких пациентов, которые относятся к сверхвысокому риску по ССЗ, оставить нельзя.

Есть ли какие-то подходы? Такие подходы есть. Мы применяли различные препараты, которые оказывают аддитивное влияние на уровень холестерина, которые защищают печень. На наш взгляд, довольно перспективно применение в данных ситуациях (конечно, это еще требует изучения) «Адеметионина» ("Ademetionine"). Это источник естественных антиоксидантов при неалкогольной жировой болезни печени.

То, что влияет на активность метахондрии внутри любой клетки: увеличение оксидативного стресса, увеличение проницаемости мембран, нейтрализация свободных радикалов, антиоксидантные действия (в частности, «Адемитионина», «Гептрала» ("Heptral") и замедление фиброгенеза. Это позволяет думать об этом препарате в плане лечения пациентов с неалкогольной жировой болезнью печени.

В заключение могу сказать, что на сегодняшний день атеросклероз – это не только болезнь сосудов. Сосуд – это то, что поражается в конечной стадии атеросклероза и то, с чем мы начинаем бороться, когда «поздно пить боржоми». Атеросклероз начинается с того, что печень не совсем правильно работает. Этому способствуют очень многие механизмы.

Спасибо за внимание.

 
Драпкина О.М.