ингибиторы редуктазы гидроксиметилглутарил-коэнзима А (ГМГ-КоА) [2]. Они существенно снижают риск ССЗ и смертность как при первичной, так и при вторичной профилактике [3].
Несмотря на то что в основном действие статинов, несомненно, связано с их гиполипидемическими свойствами, все большее внимание уделяется так называемым нелипидным эффектам (эффектам, не связанным напрямую с их гиполипидемической активностью) [4]. Наличием таких свойств, например, можно объяснить выявленное в ряде исследований благоприятное влияние этих препаратов на сердечно-сосудистую систему в ближайшее время после назначения, когда гиполипидемический эффект еще не проявился [5].
Применение статинов при АГ имеет два аспекта.
Во-первых, есть определенные указания на
ДАЛЕЕ
возможное собственное 1.Гипотензивное действие статинов. 2.!
2.Во-вторых, что более обосновано, это назначение статинов в качестве средств, глобально препятствующих прогрессированию атеросклероза, исходя из наличия факторов риска ССЗ, среди которых гипертония, как и гиперлипидемия, занимает одно из ведущих мест.
Возможное гипотензивное действие статинов
Предложено несколько механизмов, посредством которых статины могут благотворно влиять на артериальное давление (АД). Согласно экспериментальным данным статины увеличивают продукцию NO эндотелием. Этот эффект сопряжен с усилением экспрессии эндотелиальной NO-синтазы [6–9] и может быть дополнительно усилен одновременным ингибированием G-протеинов, уменьшением деградации матричной рибонуклеиновой кислоты (мРНК) NO-синтазы и как следствие – повышением биодоступности NO [10]. Кроме того, под влиянием статинов снижается уровень циркулирующего в крови мощного вазоконстриктора эндотелина 1 [11]. Все описанные эффекты приводят к существенному улучшению функции эндотелия. Это было продемонстрировано в исследованиях с применением ацетилхолинового теста и показателей эндотелийзависимой вазодилатации при различных патологических состояниях, сопровождающихся выраженной эндотелиальной дисфункцией [12–16]. Указанные эффекты статинов проявляются достаточно рано после назначения препаратов и не зависят от гиполипидемического действия [17, 18].
Еще один вероятный механизм гипотензивного действия статинов связан с ингибированием синтеза активных форм кислорода, таких как супероксидный анион и гидроксильные радикалы, в экспериментальных моделях сосудов лабораторных животных [19]. Этот эффект также может потенцировать расширение сосудов.
Как было показано, статины способны уменьшать жесткость стенок артерий и системно увеличивать растяжимость сосудов за счет увеличения доли содержания гладкомышечных клеток в стенках крупных артерий и нормализации эндотелиальной функции [20, 21]. Этот механизм теоретически должен в основном влиять на систолическое АД.
Еще одним механизмом снижения АД под влиянием статинов может быть тормозящее влияние статинов на рецептор 1-го типа к ангиотензину II (АТ II). У пациентов с гиперхолестеринемией наблюдается чрезмерная экспрессия этого рецептора, а назначение статина как раз блокирует этот процесс и существенно снижает вазоконстрикцию в ответ на пробное введение АТ II [22].
Однако только единичные клинические исследования были проведены для изучения влияния статинов непосредственно на АД у больных гипертонией в сочетании с гиперхолестеринемией [23–25]. Интерес к этой теме повысили результаты ретроспективных анализов двух крупных многоцентровых испытаний, хотя их дизайн и не предусматривал изучения действия препаратов на этот показатель [26]. Так, при анализе данных исследования ASCOT установлено, что за период с 6-й недели до завершающего визита через 2,5 года АД оказалось ниже у пациентов, получавших аторвастатин, чем в группе плацебо, а максимальная разница достигала 1,1±0,7 мм рт. ст. [17].
Сравнительно недавно был проведен систематический метаанализ клинических рандомизированных контролируемых исследований для оценки возможного гипотензивного действия статинов [27]. В общей сложности в анализ были включены 828 пациентов из 20 исследований с применением аторвастатина, правастатина, симвастатина, ловастатина, церивастатина. Важным условием включения должна была быть стабильная антигипертензивная терапия, не меняющаяся в течение всего исследования. В результате было выявлено, что систолическое АД (САД) к концу исследований было ненамного, но достоверно ниже, чем в контрольной группе: -1,9 мм рт. ст. (95% доверительный интервал – ДИ от -3,8 до -0,1). Причем согласно регрессионному анализу этот эффект был тем сильнее, чем выше был исходный уровень АД. Отмечен тренд по снижению диастолического АД (ДАД), однако достоверных различий по этому показателю не выявлено, что отчасти подтверждает теоретические механизмы, описанные выше. График отношения шансов по влиянию статинов на САД и ДАД в индивидуальных испытаниях и результирующие значения метаанализа представлены на рис. 1.
Гипотензивный эффект статинов не зависел от возраста, изменений уровня холестерина (ХС), длительности исследования. Авторы метаанализа сделали вывод о том, что статины обладают относительно небольшим, но статистически достоверным и клинически значимым гипотензивным эффектом. При этом они приводят и ряд ограничений при оценке результатов работы. Это и погрешности дизайна части исследований, маленькие или очень маленькие выборки пациентов, короткие периоды терапии и изменчивость сопутствующей гипотензивной терапии в ходе исследований.
К сожалению, в метаанализ не было включено ни одно крупное многоцентровое исследование первичной или вторичной профилактики в силу ряда критериев исключения. Отсутствовали или были неполными данные об АД на протяжении исследования, сопутствующая гипотензивная терапия изменялась в период активного наблюдения.
Можно проследить аналогичные изменения АД и в работах, не вошедших в описываемый метаанализ. Так, например, в большом рандомизированном исследовании статинов San Diego, включившем 973 пациента, получавшего 20 мг симвастатина, или 40 мг правастатина, или плацебо, применение статинов в течение 6 мес привело к снижению САД на 2,4 мм рт. ст. (p=0,02) и ДАД на 2,8 мм рт. ст. (p<0,001) относительно группы плацебо. Авторы исследования в ходе статистической обработки данных большое внимание уделили исключению возможных влияний сопутствующей гипотензивной терапии [28].
Но не все так однозначно. В том же исследовании ASCOT различий по степени изменения АД в конце наблюдения между группами по отношению к исходному уровню на момент рандомизации не было. Более того, на большой подгруппе больных (n=891) проведено неинвазивное изучение показателей центральной гемодинамики, включая центральное давление в аорте – важный прогностический показатель [29] (подысследование «CAFE-LLA» [30]). В этой выборке больных, аторвастатин никак не повлиял на эти показатели в сравнении с плацебо. Учитывая отсутствие различий в характеристиках больных, исследователи экстраполировали результаты CAFE-LLA на всю популяцию ASCOT и сделали вывод о том, что у данной группы больных эффект аторвастатина обусловлен в первую очередь гиполипидемическим действием и, возможно, некоторыми нелипидными эффектами, но он не влияет на центральное давление в аорте и другие показатели гемодинамики.
Конечно, гипотензивный эффект статинов, продемонстрированный в некоторых работах, определенно меньше, чем у «общепринятых» гипотензивных препаратов. Тем не менее даже такое небольшое снижение АД может иметь клиническое значение. Вот только два примера «классических» гипотензивных исследований. В ALLHAT снижение на 2 мм рт. ст. в группе хлорталидона относительно лизиноприла сопровождалось 15% сокращением числа инсультов и 19% уменьшением случаев развития застойной сердечной недостаточности [31]. Во второй, не менее известной, работе HOT различие в 4 мм рт. ст. ассоциировалось с 50% уменьшением числа сердечно-сосудистых событий у больных сахарным диабетом [32].
В перспективе изучения гипотензивного эффекта статинов исследователям еще предстоит ответить на вопрос о том, насколько это свойство класс-специфично, или оно присуще только отдельным статинам. Учитывая накопленные к настоящему моменту данные, можно предположить, что среди больных гипертонией, которым показано назначение статинов (из-за гиперхолестеринемии, сахарного диабета или перенесенного инфаркта миокарда), возможно будет уменьшение количества или дозы собственно гипотензивных средств с учетом дополнительного эффекта статина для достижения целевого уровня АД.
Для того чтобы с большей уверенностью выяснить степень снижения АД на фоне приема статина и механизм(ы) этого эффекта, необходимо проведение дополнительных специально разработанных для этой задачи исследований у гипертоников и других групп пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском.
Вторая (по порядку, но не по важности) предпосылка для применения статинов при АД – это свойство статинов снижать вероятность развития сердечно-сосудистых осложнений по мере увеличения числа факторов риска. И главным подтверждением этого служат результаты гиполипидемической ветви очень крупного рандомизированного контролируемого исследования ASCOT [33].
К моменту начала этой работы уже было очевидно, что снижение уровня ХС у пациентов с высоким риском развития ССЗ улучшает клинические исходы. Однако данных за назначение статинов в качестве первичной профилактики ишемической болезни сердца (ИБС) у пациентов с АГ, но без явной гиперлипидемии на тот момент не было.
В исследование были включены 19 342 человека с артериальной гипертонией (САД?160 и ДАД ? 100 мм рт. ст.) в возрасте 40–79 лет с наличием по крайней мере еще 3 факторов риска, но без ИБС в анамнезе. Из них 10 305 участников с уровнем общего ХС не выше 6,5 ммоль/л были рандомизированы в гиполипидемическую ветвь этой работы для приема аторвастатина в суточной дозе 10 мг (n=5168) или плацебо (n=5137). Целевого уровня ХС дизайн исследования не предусматривал. Первичной конечной точкой были нефатальный инфаркт миокарда или смерть от сердечно-сосудистых причин. Изначально планировалось лечение в среднем в течение 5 лет. Однако в ходе промежуточного анализа ввиду явного преимущества аторвастатина исследование было решено остановить досрочно, поэтому медиана наблюдения составила 3,3 года. К этому моменту в группе аторвастатина зафиксировано 100 первичных конечных точек и 154 конечные точки в группе плацебо. Отношение рисков (ОР) составило 0,64 (95% ДИ 0,50–0,83) при p=0,0005, что соответствует относительному снижению риска на 36% (рис. 2). Появление этого положительного эффекта отмечено уже в 1-й год наблюдения за пациентами. Причем одинаковый эффект наблюдался почти во всех предопределенных подгруппах пациентов.
Фатальные и нефатальные инсульты (89 аторвастатин против 121 плацебо [ОР 0,73 (95% ДИ 0,56–0,96), p=0,024], все сердечно-сосудистые [389 против 486, ОР 0,79 (95% ДИ 0,69–0,90), p=0,0005] и все коронарные события [178 против 247, ОР 0,71 (95% ДИ 0,59–0,86), p=0,0005] были также значимо ниже в группе аторвастатина. Общее число смертей в группе аторвастатина было недостоверно меньше: 185 против 212 в группе плацебо [ОР 0,87 (95% ДИ 0,71–1,06), p=0,16]. Интересно, что при анализе конечных точек пациентов через 2 года после незапланированной остановки ветви гиполипидемической терапии кривые выживания без основных конечных точек продолжали расходиться в пользу аторвастатина. В частности, различие по общей смертности в 15% (р=0,022) достигло статистической значимости, несмотря на то что часть пациентов перестали принимать препарат, а многим больным, находившимся изначально в группе плацебо, назначили статины [34].
Аторвастатин снизил общий ХС на 1,3 ммоль/л по сравнению с плацебо за 1-й год лечения и на 1,1 ммоль/л – за 3 года терапии. Снижение риска не было связано с исходным уровнем ХС.
Еще одним важным моментом стало доказательство безопасности статина в исследовании первичной (!) профилактики без явной гиперлипидемии. Число некоронарных смертей, смертей от онкологических заболеваний, серьезных нежелательных явлений, повышения активности печеночных ферментов между группами не различалось. Один случай рабдомиолиза у пациента на фоне приема аторвастатина был обусловлен сочетанием злоупотребления алкоголем и фебрильной лихорадки.
Убедительное снижение основных сердечно-сосудистых событий за столь короткое время в крупном многоцентровом исследовании по первичной профилактике нашло отражение в рекомендациях по лечению гипертонии и профилактике атеросклероза.
Так, в совместных рекомендациях Европейского кардиологического общества и общества по гипертонии в разделе воздействий на сопутствующие факторы риска предлагается всем больным без явного ССЗ или с недавно возникшим диабетом с расчетным 10-летним сердечно-сосудистым риском >20% получать статин, если уровень общего ХС>3,5 ммоль/л (135 мг/дл). Этот порог существенно ниже, чем содержащийся в предыдущих рекомендациях уровень в 5 ммоль/л [35].
Что касается рекомендаций Российского медицинского общества по артериальной гипертонии и Всероссийского научного общества кардиологов 2008 г. [36], то и здесь статины указаны в разделе «Сопутствующая терапия для коррекции имеющихся факторов риска», и статины при первичной профилактике предлагается назначать для достижения целевых уровней общего ХС<4,5 ммоль/л и ХС липопротеинов низкой плотности <2,5 ммоль/л при наличии метаболического синдрома, сахарного диабета, а также при высоком и очень высоком риске сердечно-сосудистых осложнений и при наличии поражения почек.
Как известно, подавляющее большинство исследований по изучению различных эффектов препаратов и влияния на клинические исходы проводится с оригинальными препаратами, а в дальнейшем, когда срок патента истекает, на рынок выходят гораздо более дешевые генерики, для регистрации которых, например в Российской Федерации, достаточно одного испытания по биоэквивалентности на 18 (!) здоровых добровольцах [37]. Однако в случае с аторвастатином есть убедительные клинические данные и по его генерику Аторису (КРКА, Словения), включая гиполипидемическую активность и наличие сопоставимых с оригинальным препаратом нелипидных эффектов. В частности, в исследовании ФАРВАТЕР оценивали прием стандартных доз в 10 и 20 мг/сут в реальной клинической практике и изучали эффекты не только на липидные параметры, но и на маркеры воспаления и на структурно-функциональные показатели сосудистой стенки, включая ее жесткость и растяжимость [38]. Последнее наиболее интересно в контексте настоящего обзора, поскольку имеет непосредственное отношение к одному из возможных механизмов регуляции АД статинами. В этом исследовании 50 больных ИБС и гиперлипидемией были рандомизированы к приему аторвастатина 10 или 20 мг/сут в течение 24 нед. АГ была у большинства (45 человек, 90%) больных. В этом исследовании впервые было показано, что при лечении Аторисом в дозах 10–20 мг/сут за 24 нед терапии можно улучшить функциональные параметры сосудистой стенки (эндотелийзависимая вазодилатация, растяжимость и жесткость артерий). Причем пациенты, включенные в исследование ФАРВАТЕР, принимали антигипертензивную терапию много лет, поэтому полученные позитивные изменения функциональных показателей сосудистой стенки с большой долей уверенности можно отнести к эффекту терапии Аторисом. Как и в вышеперечисленных работах, это влияние на сосудистую стенку не зависело от гиполипидемического эффекта.
В заключение необходимо еще раз подчеркнуть, что отсутствие гиперхолестеринемии перестало быть основанием для отказа от назначения статинов не только во вторичной, но и при первичной профилактике проявлений атеросклероза. Решение о назначении статинов пациентам с АГ в настоящее время должно основываться не на том или ином механизме действия или на отсутствии дислипидемии, а прежде всего на комплексной оценке глобального сердечно-сосудистого риска, с учетом данных многоцентровых клинических исследований, таких как ASCOT, где аторвастатин быстро и существенно снижал глобальный риск развития сердечно-сосудистых событий.