Патогенез АГ сложен. Полагают, что это ответ генетически предрасположенного организма на какой-то внешний агент, который является пусковым моментом в развитии аутоиммунных процессов, вызывающих прогрессирующие воспалительно-некротические изменения, приводящие к фиброзу и циррозу печени (ЦП). Генетически детерминированная предрасположенность к этому заболеванию выявлена во многих исследованиях. Доказано, что большая часть больных АГ имеют фенотип по антигенам главного комплекса гистосовместимости HLA-B8, HLA-DR4, DR3 и DR52a. Пусковой агент пока неизвестен, однако есть некоторые данные о роли вирусов гепатита [31, 26], кори [27], Эпштейн-Барр вируса [32], а также интерферона (ИФН) [14] как инициаторов начала АГ. Аутоиммунный гепатит (АГ) — хроническое воспалительное заболевание печени невыясненой этиологии, характеризующееся определенными лабораторными, клиническими и гистологическими признаками. Болеют им в основном женщины молодого возраста АГ — это прогрессирующее воспаление печени, характеризующееся наличием некрозов в перипортальной, септальной зонах (ступенчатые некрозы) или, более широко, лобулярным гепатитом (ЛГ), гипергаммаглобулинемией и аутоантителами в сыворотке крови [7]. Портальные тракты печени на биоптатах находят расширенными с накоплением в них обширных инфильтратов, имеющих разный клеточный состав: лимфоциты, макрофаги, плазматические клетки. ЛГ — дольковый гепатит, когда некрозы выявляются во второй и третьей зонах ацинусов, а также обнаруживается внутридольковая лимфоидноклеточная инфильтрация, которая выражена значительно больше, чем инфильтрация портальных трактов. ЛГ является частью гистологической картины АГ, если он выявляется одновременно с перипортальным гепатитом. По гистологической картине на АГ может указывать, кроме вышеперечисленного, наличие многоядерных гепатоцитов [2]. Наконец, картина фиброза может присутствовать в той или иной степени даже при умеренной степени активности АГ, а в запущенных случаях, особенно при отсутствии эффективной терапии, формируются мостовидные некрозы и, в конце концов, ЦП. Хотя гистологическая картина при АГ очень характерна, все-таки она неспецифична. Отличительной чертой АГ является обнаружение в биоптатах преимущественно плазматических клеток, так как выраженная инфильтрация в портальной, перипортальной зоне, вовлечение в процесс долек печени — в равной мере присущи и хроническому вирусному гепатиту (ХВГ). Одной из основных клинических характеристик АГ является обнаружение аутоантител к клеточным и субклеточным структурам клеток разных органов [22]. Типичным маркером АГ являются антитела к ядрам клеток — ANA. Из других маркеров выявляются антитела к клеткам гладкой мускулатуры (SMA), антитела к микросомам клеток печени и эпителиальных клеток клубочкового аппарата почек (LKM), антитела к растворимому печеночному антигену (SLA), антитела к антигенам (цитокератины 8, 18) мембран гепатоцитов — LMA. Клинические проявления АГ очень разнообразны [1, 3, 4]. С одной стороны, встречаются бессимптомные формы, когда случайно выявляется повышение АЛТ, АСТ, а с другой — острое начало болезни с тяжелым течением вплоть до развития фульминантного гепатита (ФГ). Нередко заболевание начинается незаметно с астеновегетативных проявлений, болей в области правого предреберья, незначительной желтухи. Однако у большинства больных АГ начало болезни острое, как при остром вирусном гепатите (ОВГ), и при осмотре пациента врач впервые выявляет признаки хронического гепатита (ХГ) — телеангиоэктазии, пальмарную эритему, увеличение печени и селезенки, а также изменения в анализах крови — гипергаммаглобулинемию, увеличение IgG, снижение содержания общего белка, резкое увеличение СОЭ. Лейкопения и тромбоцитопения наблюдаются у больных на поздних стадиях болезни или при развившихся гиперспленизме и синдроме портальной гипертензии. Когда АГ впервые проявляется желтухой, как при ОВГ, приходится дифференцировать его от гепатитов А, В, Е и особенно С, при котором антитела в сыворотке крови могут появляться через достаточно продолжительное время после начала болезни. Желтуха у пациентов с АГ может быть разной степени выраженности, часто появляется на поздних стадиях заболевания, бывает непостоянной и усиливается в период обострений. В общем же у большинства больных чаще всего изменяются аминотрансферазы, нежели щелочная фосфотаза (ЩФ) или билирубин. Аутоиммунный гепатит был выделен из группы болезней печени и впервые описан как отдельная нозология в начале 50-х годов [33]. В научной литературе существовал под разными названиями. Термин люпоидный гепатит, который часто использовался в нашей стране, ввел в 1956 году Дж. Маккей с соавторами в журнале Lancet, так как при этом заболевании нередко в сыворотке крови больных выявлялись волчаночные клетки. Потом, в последующие годы, люпоидный, или классический, АГ стали называть аутоиммунным активным хроническим гепатитом, но в 1993 году Международная группа по изучению болезней печени предложила термин АГ, а также критерии установления его диагноза [17] Для АГ характерно поражение кожи в виде геморрагической сыпи, оставляющей после себя пигментацию. Из других симптомов встречаются волчаночная и узловатая эритемы, очаговая склеродермия, пальмарная эритема и телеангиоэктазии. У всех больных выявляются изменения в эндокринной системе — аменорея, угри, гирсутизм, стрии. Диагностическое значение отдельных симптомов болезни при АГ неодинаково. К наиболее значимым относятся длительная лихорадка и арталгии. В большинстве случаев АГ они присутствуют одновременно, являясь наиболее частыми и постоянно встречающимися жалобами больных [4]. Один из вариантов начала АГ — появление лихорадки с внепеченочными проявлениями, из которых следует назвать аутоиммунный тиреоидит, язвенный колит, гипертиреоидизм, гемолитическая анемия, идеопатическая тромбоцитопения, сахарный диабет, целиакия, полимиозит, фиброзирующий альвеолит, гломерулонефрит и т. д. Желтуха при этом варианте появляется позже [20]. Часто АГ сопровождается бесплодием, однако при возникновении беременности и последующих родах на фоне компенсированного процесса это не влияет на течение АГ и судьбу ребенка даже при постоянном приеме преднизолона (ПР) [30]. Беременность на стадии сформировавшегося ЦП и синдрома портальной гипертензии, которые выявляются у трети больных на момент выявления АГ, нежелательна [3]. В отличие от ХВГ течение АГ у больных непрерывно прогрессирующее, без самопроизвольных ремиссий. Улучшения самочувствия бывают кратковременными, нормализации биохимических процессов не происходит. Прогноз течения АГ хуже у пациентов с острым началом болезни по типу ОВГ, с наличием признаков холестаза, асцитом, повторными эпизодами острой печеночной энцефалопатии (ОПЭ). Как правило, больные, пережившие критический период, имеют лучший прогноз. Диагноз АГ выставляется на основании соответствия лабораторных и гистологических данных, отсутствия маркеров ВГ, исключения злоупотребления алкоголем и контактов с препаратами крови, гипотоксическими веществами, повышения гамма-глобулинов не менее чем в 1,5 раза выше нормы. Повреждение желчных протоков, отложение меди, гемосидероз, при которых также могут выявляться ЛГ и ступенчатые некрозы, предполагают другую причину ХГ и исключают диагноз АГ. ANA, SMA и LRM-1 должны быть в титрах не менее 1:80 у взрослых и 1:20 у детей (рекомендации Международной группы, 1993). Дифференциальный диагноз между АГ и другими аутоиммунными заболеваниями, в основном первичным билиарным циррозом (ПБЦ), первичным склерозирующим холангитом (ПСХ), ХВГ основывается на клинических, гистологических и иммунологических параметрах. Однако нередко выявляется так называемый overlap-синдром, когда одновременно у пациентов выявляются признаки АГ и вышеперечисленных хронических заболеваний печени. Далее они будут описываться как варианты АГ [7, 13]. Предполагаемый диагноз АГ в данном случае подразумевает сходство с клиникой АГ (жалобы на слабость, арталгии, миалгии), а биохимический анализ крови отражает преимущественно изменения холестатического порядка, имеет место кожный зуд разной степени выраженности. Пациенты с такими вариантами АГ могут быть обоего пола, любого возраста, но все же чаще это женщины в возрасте до 40 лет и моложе. На гистологии находят перипортальный гепатит с или без ЛГ, часто с поражением желчных протоков, жировой дистрофией гепатоцитов и лимфоидной инфильтацией портальных трактов в виде гранулем [7, 10]. Современная классификация АГ выделяет следующие подтипы Подтип 1 – классический АГ, на его долю приходится около 85% всех случаев. При этом варианте выявляются ANA, AMA, LMA Подтип 2 – две трети пациентов, страдающих этим вариантом, составляют дети, нередко болеют люди пожилого возраста, частота заболевания среди лиц мужского и женского пола одинакова, мало изменяются уровни АЛТ, АСТ. Характерно обнаружение LKM-1-антител [16]. LKM-антитела имеют разные подтипы: LKM-2 выявляют при лекарственном гепатите, LKM-3 обнаруживается у 20% больных дельта-гепатитом Подтип 3 – характерно выявление SLA, а также анти-LP-антител к гепатоцитам и клеткам поджелудочной железы Деление АГ на подтипы практического значения не имеет, однако следует иметь в виду, что подтип 2 АГ может быть связан с гепатитом С либо HCV может индуцировать появление АГ у генетически предрасположенных лиц. Нет данных о различиях гистологической картины при отдельных подтипах АГ Вариант АГ и ПБЦ Большинство больных с ПБЦ можно точно отделить от пациентов с АГ с помощью характерных лабораторных и иммунологических данных. Однако при этом варианте наряду с характерными параметрами АГ нередко выявляются гистологические признаки холангита и АМА (антитела к антигенам внутренней поверхности мембраны митохондрий), что очень характерно для ПБЦ. Наиболее важным для подтверждения диагноза ПБЦ является обнаружение АМА подтипа М2 [6]. АМА выявляются у 20-27% больных АГ в разных титрах [19]. Это может отражать диагностические ошибки в определении иммуносерологических маркеров, другие заболевания или одну из стадий ПБЦ. Если у больного повышена щелочная фосфатаза (ЩФ), IgM сыворотки крови и обнаружена АМА — вероятен диагноз ПБЦ. Трех-шестимесячный курс лечения стероидами помогает расшифровать преобладающую патологию — при реакции на лечение можно говорить о превалировании АГ. Вариант АГ и ПСХ Установлено, что у 16% больных АГ выявляется язвенный колит (ЯК), наличие которого характерно для пациентов с ПСХ (от 40 до 60% больных). К тому же при таком сочетании — АГ и признаки ПСХ (наличие ЯК, поражение желчных протоков, слабый ответ на стероиды) — также обнаруживают фенотип HLA-B8, HLADR3, HLA DR4. Поэтому наличие кожного зуда у больных АГ и повышение ЩФ более чем в четыре раза против нормы указывают на необходимость проведения холангиографии (ХГР) и вероятность развития варианта АГ и ПСХ. Поражения желчных протоков несовместимы с диагнозом АГ. Они редки, но когда появляются у больных АГ с сопутствующей патологией кишечника или атипичным повышением ЩФ, можно допустить этот вариант АГ. Окончательный диагноз зависит от результатов ХГР. ХГР выявляет признаки склерозирующего холагнита у 42% больных АГ и ЯК. Но иногда ХГР бывает в норме у 14% больных ПСХ при гистологически подтвержденном диагнозе. Об этом необходимо помнить [24]. Вариант АГ и ХВГ АГ считается заболеванием невирусной этиологии, но у 4% больных АГ выявляются антиHCV и еще у 4% — маркеры вируса гепатита В. Больные АГ, имеющие атипичное течение болезни либо плохо отвечающие на терапию стероидами, нередко имеют в сыворотке крови HCV RNA. Любопытно, что 11% больных ХВГ имеют SMA и 28% — ANA. У 62% выявляются аутоантитела к щитовидной железе и ревматоидный фактор. Большая часть этих больных имеют низкие титры SMA и ANA (1:80 и ниже), а пациенты с точным диагнозом АГ — SMA в титрах 1:160 и ANA 1:320. Поэтому больные АГ и с выявляемыми SMA или ANA в титрах ниже 1:320 могут быть отнесены к группе с превалированием вирусного заболевания [11]. Тем не менее пациенты с АГ имеют более выраженную инфильтрацию портальных трактов плазматическими клетками, более выраженные воспалительные изменения в дольках и больше ступенчатых и перисептальных некрозов по сравнению с пациентами ХВГ, особенно ХГС. У больных ХВГ/ХГС наоборот — в портальных трактах преобладает лимфоидноклеточная инфильтрация, чаще выявляется стеатоз и повреждения желчных протоков, особенно при ХГС. Криптогенный ХГ У 13% взрослых больных с признаками АГ не обнаруживаются аутоантитела, а все остальные признаки — иммунологические, биохимические и гистологические, а также возраст и пол соответствуют критериям постановки диагноза АГ. Что важно, эти больные также хорошо реагируют на лечение стероидами [8, 9]. Отмечено, что с течением времени при динамическом наблюдении у некоторых из них появляются соответствующие аутоантитела, характерные для АГ. Несмотря на разнообразие клинической картины, при АГ основой лечения является назначение преднизолона (ПР). Ответ на данную терапию — один из критериев постановки диагноза АГ. Целесообразность назначения ПР при АГ доказана в многочисленных исследованиях и обусловлена редкими самопроизвольными ремиссиями в течении болезни, высокой смертностью и ухудшением качества жизни [12, 18, 23, 28, 29]. При назначении ПР смертность удается снизить в течение пяти лет с 50 до 20%, а частоту индуцированных ремиссий довести до 80%. У большинства больных ремиссии появляются в течение первых двух лет терапии и почти у всех в последующие четыре года лечения. Лечение ПР следует назначать всем больным АГ высокой степени активности с фиброзом и циррозом или без. У больных с умеренной степенью активности болезни назначение ПР часто определяется наличием жалоб и симптомов болезни. Больные без симптомов и с умеренной степенью активности процесса по гистологической картине не нуждаются в лечении, но должны тщательно и регулярно наблюдаться для своевременного выявления признаков прогрессирования болезни. Как правило, начальная доза ПР составляет 20-30 мг/сутки с последующим постепенным снижением ее до поддерживающей — обычно 10 мг/сутки. Из всех схем лечения предпочтителен ежедневный прием однократно утром. Осложнения терапии наблюдаются при дозе более 10 мг/сутки. Нет точных рекомендаций по отмене или снижению дозы иммуносупрессоров, некоторые больные могут долго оставаться в ремиссии после отмены ПР. Однако было установлено, что у большей части больных в дальнейшем, даже спустя несколько лет после ремиссии, появляются признаки обострения и часто требуется большая доза для ее достижения [15]. Комбинация ПР с азатиоприном (АЗА) может уменьшить побочные эффекты (при этом требуется небольшая доза ПР). Лучше давать 10 мг/сутки ПР с 50 мг/сутки АЗА, чем один ПР, но в большей дозе. Сам АЗА не способен индуцировать ремиссию, но его добавление к ПР поддерживает ее даже в дозе 1 мг/кг/сутки. При неэффективности лечения АЗА назначали 6-меркаптопурин с хорошим эффектом [25]. У 20% больных АГ не удается достигнуть ремиссии — чаще всего у пациентов с признаками ЦП, лиц молодого возраста, при длительном анамнезе болезни до начала терапии ПР и у больных с фенотипом HLA-B8, DR3 [28]. Побочные эффекты при назначении иммунодепрессантов редкие, это в основном диспепсический синдром, сыпи, кушингоидизм, нарушение роста и развития у детей, сахарный диабет и остеопороз у женщин в менопаузе. АЗА может индуцировать миелосупрессию, возникновение катаракты, обладает онкогенным и, возможно, тератогенным эффектами. Лечение вариантов АГ представляет определенные трудности. Основа терапии, препарат выбора для начала лечения — и здесь ПР. При сочетании АГ и ПБЦ назначают ПР в дозе 20 мг/сутки от трех до шести месяцев, а при отсутствии эффекта — урсодезоксихолевую кислоту (УДХК) или ее коммерческие препараты (урсофальк, урсосан, урсодиол и др.) по 13-15 мг/сутки от трех до шести месяцев. Тактика лечения больных с вариантом АГ и ПСХ та же, что и при АГ и ПБЦ. Больные АГ и ЯК отвечают на терапию ПР хуже, чем больные с одним АГ (не столь часты ремиссии, чаще и быстрее выявляют прогрессирование к ЦП). Эти пациенты, возможно, должны лечиться УДХК большими дозами (до 15-20 мг/кг/сутки), если признаки холестаза выражены. При сочетании АГ и ХВГ назначают ПР 20 мг/сутки или 10 мг/сутки ПР и 50 мг/сутки АЗА на три–шесть месяцев, если превалируют признаки АГ. Рекомбинантный ИФН в дозе 3 млн. МЕ/сутки три раза в неделю до 6 месяцев назначают при выявлении признаков ХВГ и маркеров репликации вируса либо неэффективности стероидной терапии [21, 5]. Лечение таких больных представляет собой сложную задачу, так как ПР усиливает вирусную репликацию, а ИФН может усилить иммуноопосредованный печеночно-клеточный некроз, перевести ХВГ в АГ, который до этого мог быть в латентном состоянии, обострить течение болезни с развитием внепеченочных аутоиммунных проявлений, индуцировать выброс антител с неясным клиническим значением. Поэтому лечение состоит в правильном определении преобладания тех или иных клинических синдромов или признаков. В любом случае обострение болезни печени или внезапное появление признаков аутоиммунного заболевания у пациентов с признаками АГ, но с преобладанием вирусного поражения указывает на необходимость прерывания лечения ИФН. Тактика лечения больных криптогенным ХГ состоит в назначении ПР 10-20 мг/сутки вместе с 50 мг/сутки АЗА до появления ремиссии или максимального эффекта.


Результаты общеевропейского онлайн-опроса с участием 1000 врачей показывают, что более двух третей врачей считают профилактику ишемического инсульта наиболее важной задачей в терапии пациентов с фибрилляцией предсердий (ФП). Ишемический инсульт является наиболее распространенным типом инсульта у пациентов с ФП, и в силу этого врачи по всей Европе придают жизненно важное значение повышению осведомленности об истинной частоте возникновения ишемических инсультов и их влиянии на эту группу пациентов. Результаты опроса были объявлены во время Европейской конференции по инсульту, прошедшей в Лондоне 28-31 мая. Согласно данным опроса, врачи считают необходимыми предоставление пациентам дополнительной информации и просветительскую работу, посвященную информированию общественности о степени риска и влиянию ишемического инсульта на жизнь пациентов с ФП. Каждый год до трех миллионов пациентов с ФП переносят инсульт. 92% всех случаев инсульта у пациентов с ФП приходится на ишемические инсульты. Они происходят в том случае, когда кровеносный сосуд, снабжающий головной мозг кровью, оказывается заблокированным, например, сгустком крови (тромбом). Снижение или полное прекращение кровотока в головном мозге может привести к тяжелым физическим поражениям, параличу и даже смерти пациента. Фибрилляция предсердий является наиболее распространенным стойким нарушением ритма сердца, от которого страдает примерно 2% населения планеты. Данное нарушение увеличивает риск инсульта в пять раз. «Каждый врач, занимающийся лечением пациентов с фибрилляцией предсердий, должен осознавать риск ишемического инсульта у них, – комментирует Ханс-Кристоф Динер, профессор неврологии и глава отделения неврологии университета Эссен, Германия. – Сегодня у нас имеются потрясающие новые возможности, позволяющие предотвратить инсульт путем скрининга, постановки диагноза, оценки риска и обеспечения в меру наших сил дальнейшей защиты таких пациентов от возможных последствий ишемического инсульта или внутричерепного кровоизлияния». Участниками онлайн-опроса MedLIVE? PULSE стали кардиологи и врачи общей практики (ВОП) семи европейских стран, которые выразили свое мнение относительно основных приоритетов в терапии ФП. В ходе опроса, в том числе, были изучены факторы, влияющие на назначение лекарственных препаратов: 67% врачей считают, что профилактика ишемического инсульта является наиболее важной целью лечения пациентов с ФП, 84% врачей придают жизненно важное значение повышению осведомленности о влиянии ишемического инсульта среди пациентов с ФП, утверждая, что истинная частота возникновения может быть недооценена, 56% врачей сообщили, что защита пациентов от ишемического инсульта является единственным приоритетным фактором, влияющим на их решения о назначении препаратов, на втором и третьем местах идут общая эффективность лечения (защита от всех типов инсульта) и безопасность лечения (минимизация риска кровотечения у пациентов), 50% врачей указали, что наличие клинических данных является наиболее важным фактором, заслуживающим рассмотрения, 39% врачей предпочли опыт применения в клинической практике удобству применения препарата на ежедневной основе. «Ишемический инсульт является серьезной проблемой не только из-за весьма высокого риска, но также из-за потенциального влияния, которое он может оказать на жизнь пациентов с фибрилляцией предсердий. Ишемический инсульт может нанести сокрушительный удар как по самим пациентам, так и по их семьям. Кроме того, данное состояние приводит к увеличению расходов системы здравоохранения и потребности в долговременном уходе, – отметила Труди Лоббан, Кавалер Ордена Британской империи, основатель и генеральный директор Ассоциации фибрилляции предсердий (Atrial Fibrillation Association, AFA). – Нам жизненно необходимо более активно работать над повышением уровня осведомленности о риске ишемического инсульта и обеспечением пациентов с ФП лекарственными препаратами, гарантирующими всеобъемлющую защиту». Адекватная антикоагулянтная терапия способствует профилактике инсульта у пациентов с фибрилляцией предсердий и улучшению результатов лечения в целом. О преимуществах антикоагулянтной терапии при фибрилляции предсердий говорится в рекомендациях по лечению в Европе, США и других странах мира. Препарат Прадакса® (дабигатрана этексилат) в дозировке 150 мг дважды в день является единственным современным антикоагулянтом, который доказанно (в исследовании RE-LY®, в сравнении с варфарином) существенно снижает риск ишемического инсульта: у пациентов с неклапанной ФП препарат Прадакса® в дозировке 150 мг дважды в день снижает риск ишемического инсульта на 25% по сравнению с варфарином. Кроме того, риск внутричерепного кровотечения (наиболее опасного осложнения антикоагулянтной терапии) у пациентов, принимающих препарат Прадакса® в дозировке 150 мг на 59% ниже. По данным исследования RE-LY®, препарат Прадакса® достоверно снижает риск инсульта и системных тромбоэмболий на 35% более эффективно, чем варфарин. Эффективность препарата Прадакса® в дозировке 110 мг 2 раза в сутки для снижения риска инсульта и системных эмболий сопоставима с эффективностью варфарина. В обеих дозировках статистически достоверно снижает риск развития внутричерепных и жизнеугрожающих кровотечений, в дозе 110мг 2 раза в сутки значительно эффективнее снижает риск развития всех тяжелых кровотечений в сравнении с варфарином. Клинический опыт применения препарата Прадакса® превышает аналогичный опыт всех других современных оральных антикоагулянтов и составляет более 1,6 миллионов пациенто-лет по всем зарегистрированным показаниям более чем в 100 странах мира.
Лечение инсульта